Предыстория:
2154 год. Джейк Салли — бывший морской пехотинец, получивший ранение в Венесуэле и прикованный к инвалидному креслу. Несмотря на немощное тело, Джейк в душе по-прежнему остается воином. Он получает предложение совершить путешествие за 4,3 световых лет к базе землян на планете Пандора, спутнике газового гиганта Полифем в системе Альфа Центавра, где корпорации добывают исключительно дорогой энергетический минерал унобтаниум (полушуточный термин англоязычной фантастики, обозначающий нужное, но труднодоступное вещество, буквально "недостатий"), имеющий огромную коммерческую ценность.
Аватары — созданные при помощи генной инженерии гибриды, полученные комбинированием ДНК человека и коренных жителей планеты Пандоры — На`ви. Аватар может дистанционно мысленно управляться, причём только таким оператором, под которого он был создан (или его генетическим двойником, например, близнецом).

Сюжет:
Получив второе рождение в виде аватара, Джейк снова может ходить. Его миссия — войти в доверие к одному из примитивных племён На`ви, чьи поселения находятся на самом богатом месторождении ценной руды. Официально Джейку поручено найти способ уговорить аборигенов переселиться, но по заданию военных он также начинает собирать информацию на случай силового решения проблемы. Прекрасная аборигенка, дочь вождя - Нейтири спасает Джейку жизнь, и после этого всё меняется. Джейка принимают в её клан, и он учится быть одним из На`ви, что включает в себя выполнение множества задач и прохождение многочисленных испытаний.

Игра начинается с первой встречи Джейка и Нейтири